Sebuah penempatan utama Perancis terletak di pulau Hispaniola, di mana Perancis menubuhkan koloni Saint-Domingue di sepertiga barat pulau itu[26] pada tahun 1664. Digelar "Pearl of the Antilles", Saint-Domingue menjadi koloni terkaya di Caribbean kerana pengeluaran perladangan hamba tebu. Ia mempunyai kadar kematian hamba tertinggi di hemisfera barat.[27] Pemberontakan hamba 1791, satu-satunya pemberontakan hamba yang berjaya, memulakan Revolusi Haiti, membawa kepada kebebasan untuk hamba koloni pada tahun 1794 dan, sedekad kemudian, kemerdekaan lengkap untuk negara itu, yang menamakan dirinya Haiti. Perancis secara ringkas juga memerintah bahagian timur pulau itu, yang kini menjadi Republik Dominika.

Semasa abad ke-17 dan ke-18, Perancis memerintah sebahagian besar Antilles Kecil pada pelbagai masa. Pulau yang berada di bawah pemerintahan Perancis pada sebahagian atau sepanjang masa ini termasuk Dominica, Grenada, Guadeloupe, Marie-Galante, Martinique, St. Barthélemy, St. Croix, St. Kitts, St. Lucia, St. Martin, St. Vincent dan Tobago. Penguasaan ke atas kebanyakan pulau-pulau ini dipertikaikan antara Perancis, British dan Belanda; dalam kes St. Martin, pulau itu terbahagi kepada dua, keadaan yang berterusan hingga ke hari ini. Great Britain menawan beberapa pulau Perancis semasa Perang Tujuh Tahun [28] dan Perang Napoleon. Berikutan konflik yang terakhir, Perancis mengekalkan kawalan Guadeloupe, Martinique, Marie-Galante, St. Barthélemy, dan bahagian St. Martin; semuanya kekal sebagai sebahagian daripada Perancis hari ini. Guadeloupe (termasuk Marie-Galante dan pulau-pulau berdekatan lain) dan Martinique masing-masing menjadi jabatan luar negara Perancis, manakala St. Barthélemy dan St. Martin masing-masing menjadi kolektiviti luar negara Perancis pada 2007.